Les traitements physiopathologiques

Traitements physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer  

Après les traitements symptomatiques, voyons maintenant les traitements physiopathologiques. 

Je vous rappelle que, sur le modèle de la dent, on oppose les traitements de la douleur — les traitements symptomatiques, qui cherchent uniquement à traiter le symptôme (la douleur) sans traiter la dent — aux traitements qui s’attaquent à la cause : par exemple, traiter une carie ou extraire la dent.  
Ces derniers sont les traitements radicaux, les traitements de la cause.   

1. Les traitements de la cause (disease modifiers)  
   Voyons donc ces traitements de la cause, appelés en anglais disease modifiers ou modificateurs de maladie.  
   Première chose à savoir, et c’est très important : ils ne sont pas encore disponibles. Ils ne sont pas sur le marché européen.  
   Cela dit, il est intéressant d’en parler, car ils sont nombreux et avancés dans leur développement.  

   Si l’on regarde le cadran supérieur du schéma (en vert), avec les phases 1, 2 et 3, on constate qu’il existe déjà beaucoup de médicaments en phase 3, c’est-à-dire dans la phase ultime de leur développement.  
   Ces médicaments ont pour objectif de casser le processus pathologique qui sous-tend les symptômes.  

   Et effectivement, on obtient des résultats spectaculaires sur les lésions amyloïdes du cerveau : ce sont des anti-amyloïdes. 

2. Les anti-amyloïdes : ducanumab, canumab et donanemab  

   Voici trois de ces médicaments : le aducanumab, le lecanemab et le donanemab.  
   Vous voyez ici leur effet sur les lésions cérébrales, évaluées par un PET amyloïde.  
   Au départ (à 0 mois), on mesure la concentration des lésions ; dix-huit mois plus tard, dans les essais thérapeutiques, on observe jusqu’à 80 % de lésions en moins dans le cerveau des patients. 

   En d’autres termes, ces médicaments nettoient les lésions amyloïdes du cerveau.  C’est un résultat incroyable, extraordinaire, extrêmement prometteur.  

   Sauf que… ils n’ont pas d’effet sur les symptômes, du moins chez les patients à un stade avancé.  

   On pourrait dire : c’est problématique, car on ne cherche pas seulement à soigner des lésions, mais à soulager des symptômes. 
   Le fait d’avoir un effet sur les lésions sans effet clinique est donc une limite majeure.  
   Une des hypothèses avancées est que ces médicaments ont peut-être été testés chez des patients trop avancés dans leur maladie.    

3. Des résultats prometteurs aux stades précoces  
   C’est pourquoi ces traitements ont ensuite été testés dans la phase prodromale, c’est-à-dire la phase débutante de la maladie.  

   Et pour la première fois, on observe des résultats positifs non seulement sur les lésions, mais aussi sur les symptômes.  

   La pente d’aggravation de la maladie (en noir sur le graphique) est moins sévère chez les patients traités (en vert ou en gris).  
   Autrement dit, ces médicaments ralentissent l’évolution de la maladie.  

   L’effet reste modéré, mais il semble se maintenir dans le temps :  
   si l’on observe déjà un bénéfice après 18 mois, on peut imaginer qu’il sera doublé après 36 mois, et ainsi de suite.  
   Plus le temps passe, plus on peut espérer que cet effet s’amplifie.  

   Nous avons donc des médicaments à effet modéré mais réel, qui valident pour la première fois la cascade amyloïde, c’est-à-dire le modèle physiopathologique qui sous-tend cette approche thérapeutique.    

4. La cascade amyloïde : fondement de l’approche 
   En bas à gauche du schéma, on voit cette idée : les lésions amyloïdes seraient à l’origine de tout.  
   En les traitant, on peut espérer moins de mort neuronale et moins de troubles cognitifs.  

   Pour la première fois, on observe une corrélation entre la diminution des lésions amyloïdes (mesurée par PET scan et dans le liquide céphalorachidien) et une amélioration cognitive. 

   Cela confirme la validité de la cascade amyloïde.

5. Limites et effets secondaires  
   Cependant, ces traitements ne sont pas anodins.  
   Leur effet reste modeste, et ils présentent des effets secondaires graves dans un peu plus d’1 % des cas.  
   Ce n’est pas négligeable, d’autant que plusieurs décès ont été rapportés dans les essais.  

   Cela pose une vraie question :  
   on a des médicaments un peu efficaces, mais potentiellement dangereux.  
   Et lorsqu’on les prescrit à des patients en début de maladie, donc encore jeunes et peu atteints, on leur fait courir un risque non négligeable. 

6. Situation réglementaire  
   Troisième point important : ces médicaments ne sont pas encore commercialisés. 

   Deux d’entre eux — l’aducanumab et le lecanemab — ont reçu une autorisation de la FDA (Food and Drug Administration, aux États-Unis).  Mais on attend encore la décision de l’Agence européenne du médicament (EMA).  
   Il n’est pas certain que l’EMA donne un avis favorable.  Et même si elle le faisait, il faudrait encore passer par plusieurs procédures institutionnelles.  

   En conséquence, ces médicaments ne seront probablement pas disponibles en France avant 2025, au plus tôt.